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La ciudad de Saltadilla está dominada por el crimen y los villanos. Como el narrador lo

Powerpuff girls movie
describe, se puede ver al Profesor Utonio comprando azúcar y flores y saliendo de un supermercado mientras ve a Peludito apuntando una escopeta a una cajera. Utonio regresa a su casa, en la cual intenta crear a la niña perfecta usando azúcar, flores y objetos de muchos colores, pero el experimento fracasa cuando su chimpancé llamado Jojo empuja al profesor haciendo que accidentalmente agregue la sustancia X en la mezcla, causando una gran explosión, la cual provoca que la mezcla le llegue a Jojo, y lo arroje fuera de la ventana.

Después de la explosión Utonio se recupera y se encuentra parado en frente de tres pequeñas niñas. Ellas hacen que el profesor se asuste cuando ellas las saludan y les dicen que son su creación.Con el paso del tiempo el Profesor descubre que sus hijas tienen superpoderes, como supervelocidad y capacidad para volar; mientras que Jojo, convertido en un mono mutado e inteligente, mira por la ventana.

Al día siguiente, el Profesor lleva a las niñas al jardín y vuelve luego para ir a buscarlas. Pero las niñas aprenden el juego de la peste y empiezan a jugar usando su supervelocidad y capacidad de volar para alcanzarse, persiguiéndose por toda Saltadilla, pero causando daño a la ciudad (destruyendo edificios, calles, etc.). Cuando el Alcalde se entera de la destrucción que están causando las niñas, él sale de la alcaldía, pero para ir a comer pepinillos. El juego concluye cuando las niñas discuten quien la trae (como parte del juego) y en su persecución

Supernenas-adorables
chocan contra el alcalde quien estaba a punto de probar un pepinillo. De regreso a casa el Profesor les explica que tal vez no deberían usar sus superpoderes en público por su propia seguridad. Las tres niñas lo entienden, pero lo que no saben en realidad son las consecuencias que provocarían sus acciones.

Al día siguiente de todo lo ocurrido, Petalo, Burbuja y Cactus son tratadas hostilmente en el jardín mientras que el resto de la clase está furiosa con ellas por haber arruinado el suministro de agua y electricidad para el refrigerador de la clase, como también el patio. La Señorita Keane trata de tranquilizar el ambiente de la clase haciendo que sean las niñas quienes reciten el alfabeto. Por otro lado el Profesor es atrapado por el Alcalde y sus guardias y enviado a la cárcel. Cuando las niñas esperan al profesor, pero se dan cuenta de que no aparece concluyen que el profesor las odia y tratan de encontrar el camino a casa a pie.

Para colmo, las chicas ven en la televisión como los ciudadanos de la ciudad emiten juicios negativos en contra de ellas, incluido el alcalde quien las trata de "Enemigas de los Pepinillos". De repente aparece un reporte sobre el arresto del Profesor Utonio, quien declara que las niñas podrían estar perdidas, solas y en peligro. Las niñas buscan refugio en una pila de cajas pero son atacadas por la Banda Gangrena. Ellas son salvadas por Jojo, que ahora es inteligente pero que permanece oculto en el miedo. Las niñas le dicen que la gente no las quiere, mientras que Jojo dice que quiere ser amado por lo que és.

Con la excusa de que quiere hacer el bien en la ciudad, Jojo es ayudado por las niñas. Juntos construyen una estructura arriba de un volcán en medio de la ciudad. Como recompensa Jojo invita a las niñas al zoológico, donde Jojo se encarga de tomar fotos de los monos en el zoológico. Cuando Burbuja encuentra un sonajero y trata de devolverlo a su dueña, esta se lo quita de su mano violentamente, y después dice: "Creí que todos los animales estaban enjaulados".

Cuando las niñas regresan a casa, el Profesor Utonio es arrojado de vuelta a la casa por policías. Durante la noche, Jojo activa un dispositivo de teletransporte que le puso a los monos a los que tomó fotos en el zoológico, siendo los monos transportados del zoológico a la guarida de Jojo (que es la estructura en el centro de la ciudad). Jojo usa la sustancia X para mutar a los monos teletransportados en simios inteligentes como él.

Al día siguiente, los niñas creen que por fin la gente las va a aceptar, y van con el Profesor Utonio hacia la alcaldía. Es en eso cuando Mojo Jojo ataca con su tropa de monos; como también anuncia que Petalo, Burbuja y Cactus le ayudaron en su plan. Cuando las niñas tratan de convencer al Profesor de que fueron engañadas, este queda paralizado y dice "No sé a quien creerle... pensé que eran buenas". Con el corazón destrozado y en un doloroso llanto, las niñas se escapan al espacio.

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Mojo Jojo anuncia que los primates son los que van a dominar el mundo en lugar de los humanos. Sin embargo, como todos los simios se convirtieron en genios malvados gracias a la sustancia X todos desean ser el principal gobernante de la especie de simios. Mojo Jojo, tras perder el control de su tropa y colapsar en medio de la pelea de los demás simios, se frustra y decide matar al Profesor Utonio.

Por otro lado, las niñas se encuentran en un asteroide fuera de la Tierra. Burbuja está llorando, Bellota está malhumorada y Bombón está callada. Bombon acusa a Bellota de causar todo el desastre y ambas empiezan a pelear, en eso Bombón dice que no le va a hablar nunca más a Bellota. Burbuja se concentra en escuchar los gritos que vienen de Saltadilla, como también los gritos del Profesor Utonio. Cuando escuchan al Profesor las niñas regresan a la Tierra donde deben luchar contra todos los monos, cada uno más bizarro que los otros, para salvar tanto al Profesor como a la ciudad.

En eso es cuando Mojo Jojo se inyecta más sustancia X y crece hasta tener el tamaño de un gigante. En la escena siguiente, [[Mojo Jojo] agarra a las niñas en una de sus gigantes manos mientras sube un rascacielos. Cuando él trata de convencer a las niñas que se les unan, se salen de su mano y lo empujan del rascacielos. Es entonces cuando el Profesor Utonio aparece con un antídoto para la sustancia X que va a encoger a Mojo Jojo a su tamaño normal, pero aparece justo en el lugar donde va a caer el gigantesco Mojo. Las niñas lo sacan de ahí, haciendo que el antídoto caiga al concreto, donde segundos después cae Mojo y choca contra el concreto donde estaba el antídoto y se encoge a su tamaño normal, donde luego es arrestado.

Las niñas deciden destruir sus poderes con lo que queda del antídoto para que la ciudad pueda reconocerlas sólo como niñas normales, pero la gente protesta para que no lo hagan. El Alcalde se disculpa junto con el resto de la ciudad por sus errores, ofreciendo a las niñas para ser las superheroínas de la ciudad. Las niñas felizmente aceptan el trabajo. Ls película termina con las niñas salvando a una anciana de la Banda Gangrena. Es entonces cuando el narrador les da su nombre oficial: Las Chicas Súperpoderosas.